સીસીટીપી ઇનહિબિટર માટે એચડીએલ-નવી આશા માટે એનસીટ્રેપબ

2017 ના મધ્યમાં, મર્કએ તેમના ઉદ્દભવતા સુનાવણી સાથે અનુકૂળ પરિણામોની જાહેરાત કરી, તેમની તપાસની દવા, ઍનાકાટ્રેબબ સાથેના નિર્ણાયક પરિણામોનો અભ્યાસ કર્યો. એનાસેટ્રેબબ એ એચડીએલ કોલેસ્ટ્રોલ ("સારા" કોલેસ્ટ્રોલ) સ્તરને વધારવા માટે રચાયેલ છે. મર્કનું અખબારી નિવેદનમાં જણાવાયું છે કે, જ્યારે સ્ટેટીન ઉપચારમાં ઉમેરવામાં આવ્યું ત્યારે, ઍનાકાટ્રેપબ નોંધપાત્ર રીતે હૃદયરોગના એલિવેટેડ જોખમમાં હતા તેવા દર્દીઓમાં કાર્ડિયોવાસ્ક્યુલર ઇવેન્ટ્સની ઘટનાઓમાં ઘટાડો કરે છે.

આ જાહેરાત મોટા ભાગના કાર્ડિયોલોજિસ્ટ્સ માટે એક આશ્ચર્યજનક તરીકે આવી હતી.

આશ્ચર્ય શા માટે?

એનાસેટ્રેબબ કોલેસ્ટેરોલ એસ્ટર ટ્રાન્સફર પ્રોટીન (સીઇટીપી) અવરોધક છે, ખાસ કરીને એચડીએલ કોલેસ્ટ્રોલના રક્ત સ્તરોને મોટા પ્રમાણમાં વધારવા માટે રચાયેલ દવાઓનું વર્ગ. કારણ કે એલિવેટેડ એચડીએલ કોલેસ્ટેરોલના સ્તરો લાંબા સમય સુધી કાર્ડિયોવેસ્ક્યુલર જોખમ સાથે સંકળાયેલા છે, નિષ્ણાતો લાંબા સમયથી માનતા હતા કે જે દવાઓ સી.ઇ.ટી.પી.ને અસર કરે છે તે લોકોમાં અત્યંત ફાયદાકારક સાબિત થશે, જેમની કાર્ડિયોવેસ્ક્યુલર જોખમ ઊંચું હોય છે.

તદનુસાર 1990 ના દાયકાથી વિવિધ દવા કંપનીઓએ અનેક સીઇટીપી અવરોધકોના વિકાસ અને પરીક્ષણ માટે અબજો ડોલર ખર્ચ્યા છે. કાર્ડિયોવાસ્ક્યુલર નિષ્ણાતો અને રોકાણકારો એકસરખું લગભગ વિચારતા હતા કે સીઇટીપીના કેટલાક અવરોધકો બ્લોકબસ્ટર્સ બનશે.

તે તે રીતે બહાર આવ્યું નથી. હકીકતમાં 2017 ની મર્ક જાહેરાત પહેલાંના કેટલાંક વર્ષોથી, સીઇટીપીના અવરોધકોને સાર્વત્રિક રીતે ફાર્માસ્યુટિકલ ઇતિહાસમાં સૌથી મોંઘા "બસ્ટ્સ" તરીકે ગણવામાં આવે છે.

મર્કની પ્રારંભિક જાહેરાત એએસીટીપ્રીબી સાથે સફળતાપૂર્વક હોવા છતાં, ઘણા નિષ્ણાતો શંકાસ્પદ છે કે સામાન્ય રીતે સીઇટીપી ઇનહિબિટર, અથવા ખાસ કરીને એનાકિટ્રેબ, લોકોના જીવન પર, અથવા કોઈ પણ દવા કંપનીના નફા પર ખૂબ અસર કરશે.

સીઇટીપી ઇનહિબિટરનો સંક્ષિપ્ત ઇતિહાસ

1990 ના દાયકામાં સીઇટીપી એન્ઝાઇમને રોકવા માટે ડ્રગ ઉત્પાદકો માટે આકર્ષક લક્ષ્યાંક બન્યો હતો, જ્યારે તે જાણવા મળ્યું હતું કે સીટીપીમાં અભાવ ઉદ્દભવતી પ્રાણીઓ એચડીએલના ઉચ્ચ સ્તરો અને એથરોસ્ક્લેરોસિસના પ્રતિકાર હતા.

ત્યારબાદ તરત જ (સંશોધકોએ તેમને શોધી કાઢવાનું શરૂ કર્યું), ઘણા લોકોની ઓળખ કરવામાં આવી હતી જેમણે તેમના સીઇટીપી જનીનમાં પરિવર્તન કર્યું હતું જે ઉચ્ચ એચડીએલ સ્તરો અને કોરોનરી ધમની બિમારી (સીએડી (CAD)) ની ભારે જોખમ સાથે સંકળાયેલા હતા.

આ સૂચિતાર્થ સ્પષ્ટ હતા: ફક્ત સીઇટીપી રોકવા માટેની દવાઓ ડિઝાઇન કરો, અને તમે એચડીએલના સ્તરો ઉભો કરી શકો છો અને આ રીતે કાર્ડિયોવાસ્ક્યુલર રોગોને ઘટાડશો. મહાન પ્રયત્નો અને મહાન ખર્ચે, ઘણી દવા કંપનીઓએ આવું કરવા માટે મોટા કાર્યક્રમો શરૂ કર્યા. અને 2000 ના દાયકાના મધ્ય સુધીમાં, કેટલાક આશાસ્પદ સીઇટીપી અવરોધકો સાથે ક્લિનિકલ પરીક્ષણ શરૂ થઈ ગયું, તે મહાન ધામધૂમથી અને પૂર્વ-ત્રસ્ત ચિકનની ઉત્સાહી ગણાય છે.

તેથી આશ્ચર્યજનક વાસ્તવિક હતું, જ્યારે એક દાયકાથી, સીઇટીપી અવરોધકો સાથેના ક્લિનિકલ ટ્રાયલ્સના પરિણામ નિરાશાજનક હતા.

નિષ્ફળ થયેલી સૌપ્રથમ દવા ટોરસ્રેપીબ (ફાઈઝર) હતી, 2006 માં. આઇલ્યુમિનોટે ટ્રાયલમાં, એક ઉચ્ચ જોખમ ધરાવતી વસતીમાંથી લોકો ક્યાં તો ટોર્સેટ્રેબબ અથવા પ્લેસબો (એક સ્ટેટીન સાથે) પ્રાપ્ત કરવા માટે રેન્ડમાઇઝ્ડ હતા. સીઇટીપી અવરોધક એ દરેકને જે કરવા ઇચ્છતા હતા તેવું લાગતું હતું: ટોર્સીટ્રેપના લોકોને એચડીએલ સ્તરોમાં 72 ટકા વધારો થયો હતો અને એલડીએલ કોલેસ્ટેરોલમાં 24 ટકાનો ઘટાડો થયો હતો - તેથી કાર્ડિયોવેસ્ક્યુલર ઇવેન્ટ્સમાં મોટો ઘટાડો અપેક્ષિત હતો.

જો કે, વિરુદ્ધ થયું. અભ્યાસના અંતે, ટોર્સીટૅપબને રેન્ડમાઇઝ્ડ લોકોને ખરેખર રક્તવાહિનીમાં 25 ટકાનો વધારો થયો હતો અને મૃત્યુમાં 58 ટકાનો વધારો થયો હતો. ફાઇઝર ટોરસેટ્રેબને ત્યજી દીધો.

નિષ્ણાતોએ આ નકારાત્મક પરિણામ પર વ્યાપકપણે આશ્ચર્ય વ્યક્ત કર્યુ છે. આ પછીના વર્ષોમાં રાજીનામું આપવાનું આશ્ચર્ય થયું, કારણ કે વિકાસમાં અન્ય સીઈટીપી અવરોધકો પણ એચડીએલ કોલેસ્ટ્રોલમાં બહુ મોટી વધારો થયો હોવા છતાં, પરિણામોમાં સુધારો કરવામાં નિષ્ફળ ગયા હતા.

2012 માં, હોફમેન-લા રોશેએ તેમના સીઇટીપી અવરોધક, ડેલ્ટરટ્રેપનો વિકાસ અટકાવ્યો, જ્યારે તેમના મોટા ક્લિનિકલ ટ્રાયલના વચગાળાના વિશ્લેષણમાં કોઈ ક્લિનિકલ લાભ ન ​​હતો.

અને 2015 માં એલી લિલીએ એ જ કારણસર, ઇવેટ્રેપબના વિકાસને અટકાવી દીધું.

2015 સુધીમાં લગભગ દરેક માનતા હતા કે સીઇટીપી ઇનહિબિટરનો ઉપયોગ અંધ પગવાળા બની ગયો હતો. ખરેખર, મર્ક તે સમયે એનાકેટ્રાપિબ સાથેના તેમના પ્રકાશનના પ્રકાશનને અટકાવવાનું માનતા હતા, પરંતુ છેલ્લે તે ચાલુ રાખવા માટે ચૂંટાયા હતા.

મર્ચે તેના જૂન 2017 ની ઘોષણા કરી હતી, તે સીઇટીપી અવરોધકની દેખીતી સફળતા હતી, તેની નિષ્ફળતા ન હતી, જે આશ્ચર્યજનક બની હતી.

ક્યાં માર્ગ, કોઈએ ખરેખર આશ્ચર્ય પામવું જ જોઈએ

જો આપણે એચડીએલ લિપોપ્રોટીન અને સીઇટીપી વિશે જાણીતા છે, તો તેના પર નજર નાખો, વિવિધ સીઇટીપી અવરોધકો સાથે જોવામાં આવેલા "આશ્ચર્યજનક" પરિણામ એ આશ્ચર્યજનક નહીં હોય.

તે બહાર નીકળે છે કે સીઇટીપી એન્ઝાઇમની ક્રિયાઓ ખૂબ જ જટિલ છે, અને તેના પર માત્ર એચડીએલ કોલેસ્ટ્રોલ, એલડીએલ કોલેસ્ટ્રોલ અને લિપિડ મેટાબોલિઝમના અન્ય પાસાં પર વિવિધ અસરો છે. આ જટિલતાને કારણે, ખરેખર તે પહેલાંની આગાહી કરી શકાતી નથી કે સીઇટીપી એન્ઝાઇમમાં ઘટાડાની અસર ક્લિનિકલ પરિણામો પર હશે. સંશોધન સાહિત્ય વાસ્તવમાં પુષ્કળ પુરાવા આપે છે કે અમુક સંજોગોમાં સીઇટીપીનું અવરોધ વસ્તુઓને વધુ ખરાબ બનાવી શકે છે.

દાખલા તરીકે, જ્યારે (અમે નોંધ્યું છે કે) સીઇટીપી પ્રવૃત્તિમાં આનુવંશિક ઘટાડો ધરાવતા કેટલાક લોકો એચડીએલના ઉચ્ચ સ્તરો અને કાર્ડિયોવેસ્ક્યુલર બિમારીના જોખમમાં ઘટાડો કરે છે, તો તે તારણ આપે છે કે સીઇટીપીમાં જુદી-જુદી પ્રકારના જિનેટિક ઘટાડો ધરાવતા અન્ય લોકો એચડીએલના ઉચ્ચ સ્તરો ધરાવે છે પરંતુ હૃદય રોગનું જોખમ વધ્યું એવું લાગે છે કે સીઇટીપી એન્ઝાઇમ કેટલીક વખત પ્રમોટ કરી શકે છે, અને કેટલીક વાર તેના એથેરોસ્ક્લેરોસિસથી પ્રેરિત થઈ શકે છે, જે વ્યક્તિના આનુવંશિક રૂપરેખા પર આધાર રાખે છે, તેમના ચયાપચયની સ્થિતિ પર અને કદાચ અન્ય પરિબળો પર.

આ બિંદુને સમજાવવા માટે, સંશોધકોએ ILLUMINATE સુનાવણીમાંથી લોકોનું સબસેટ ઓળખી કાઢ્યું છે, જેમણે ચોક્કસ આનુવંશિક રૂપરેખા આપી હતી, જેમાં ટોરટ્રેપબ કાર્ડિયોવેસ્ક્યુલર જોખમ (હકીકત એ છે કે આ ડ્રગ સમગ્ર વસતીમાં પરિણામો વધુ ખરાબ થઈ છે છતાં) ઘટાડે છે. કદાચ સીટીપી ઇનિબિટરર્સના સફળ ઉપયોગને કારણે આનુવંશિક અને / અથવા મેટાબોલિક રૂપરેખાકરણનો ઉપયોગ કરીને દર્દીઓની પસંદગીની જરૂર પડશે.

મુદ્દો એ છે કે, સીઇટીપી રોકવાની સફળતા અથવા નિષ્ફળતા જટીલ અને મલ્ટિફેક્ટોરીયલ છે, અને જે કોઈ પણ દવા સાથેના ક્લિનિકલ પરિણામો દ્વારા "આશ્ચર્ય" કરે છે તે કદાચ સમજી શકશે નહીં કે આ સમસ્યા કેવી રીતે જટીલ છે.

શું ઍનાકાટ્રેબ ટર્ન આઉટ ટુ બીગ ડીલ છે?

રિવલ ટ્રાયલમાં, એરેથરોક્લારોટિક વેસ્ક્યુલર બિમારીવાળા 30,000 થી વધુ લોકોને ઍનાકાટ્રેપ વત્તા હાઇ-ડોઝ એટોવસ્ટાટિન અથવા એએરાવાસ્ટેટીન એકલું પ્રાપ્ત કરવા માટે રેન્ડમાઇઝ્ડ કરવામાં આવ્યા હતા. ચાર વર્ષ પછી, ઍનાસીટ્રેપ પ્રાપ્ત કરતા લોકોમાં કાર્ડિયોવાસ્ક્યુલર જોખમમાં 9% ઘટાડો થયો હતો. રિવલના અભ્યાસમાં માપવામાં આવેલ પરિણામ સી.એ.ડી., હૃદયરોગનો હુમલો , અને કોરોનરી ધમની પુનવિદ્રાકરણ (એટલે ​​કે, બાયપાસ સર્જરી અને / અથવા સ્ટેન્ટ ) માટેની જરૂરિયાતથી મૃત્યુનું સંયોજન હતું. સમગ્ર મૃત્યુદરમાં કોઈ ઘટાડો થયો નથી, તેમ છતાં

એક અખબારી યાદીમાં, મર્કે સૂચવ્યું હતું કે એફડીએ સાથે ડ્રગની મંજૂરી માટે તેઓ "ફાઈલ કરવા માટે વિચારશે". ડ્રગ કંપનીની પ્રેસ રિલીઝ સફળ ક્લિનિકલ ટ્રાયલની જાહેરાત કરવા માટે આ સ્પષ્ટ માદકાલિન અસામાન્ય છે. તે સંભવિત એવી સંભાવના છે કે એનાસીટ્રેપથી લાભની તીવ્રતા કંઈક અંશે સીમાંત દેખાય છે, ઓછામાં ઓછા જ્યારે આ ડ્રગ સાથે લાંબા ગાળાની ઉપચારથી અજાણ્યા જોખમોની સરખામણીમાં.

એનાસેટ્રેબબ લાંબા સમય સુધી ચરબી કોશિકાઓમાં સંગ્રહિત થાય છે, અને આમ લાંબા સમય સુધી શરીરમાં રહે છે. આ કદાચ એક મોટી ચિંતા બની શકે છે જો, કહેવું, દુર્લભ પરંતુ ગંભીર ઝેરીકતા આખરે શોધી કાઢવામાં આવે છે. આ પરિબળ એવી છે કે જેને કંપનીએ "વિચારવું" કરવું પડશે કારણ કે તે નક્કી કરે છે કે આગળ વધવું કે નહીં.

તેથી તે શંકાસ્પદ લાગે છે કે મર્ક આ ડ્રગથી મોટી વસ્તુઓની અપેક્ષા રાખે છે, અને એવું લાગે છે કે એનાકિટ્રેબ છેલ્લે બ્લોકબસ્ટર સીઇટીપી અવરોધક બનશે જે દરેકને એક વખત અપેક્ષિત હશે.

અત્યારે એવું લાગે છે કે એનાસેટ્રેબબ કાર્ડિયોવાસ્ક્યુલર જોખમના વ્યવસ્થાપનમાં એક વિશિષ્ટ એજન્ટ બની શકે છે.

એક શબ્દ પ્રતિ

મર્કની સીઇટીપી અવરોધક એનાસેટ્રેબ સાથે તેમના ક્લિનિકલમાં સફળ પરિણામની જાહેરાત, પ્રોત્સાહન આપતી વખતે, આ સમયે સાવધાનીપૂર્વક માનવું જોઈએ.

અન્ય સીઈટીપી ઇનહિબિટરના નિરાશાજનક ઇતિહાસ, આ ચોક્કસ ડ્રગની કેટલીક વિશિષ્ટતા અને હકીકત એ છે કે મર્ક પોતે ડ્રગ વિશે અનિશ્ચિત લાગે છે, અમે કાર્ડિયાવાસ્ક્યુલર જોખમ ઘટાડવા માટે મહત્વપૂર્ણ નવી રીત તરીકે એનાસિપેબ વિશે આ બિંદુએ ખૂબ ઉત્સાહિત થવું જોઈએ નહીં. .

> સ્ત્રોતો:

> કોસમસ સીઇ, ડીજેસ ઇ, રોઝારિઓ ડી, એટ અલ. સીઇટીપીના વિરોધ: ભૂતકાળની નિષ્ફળતા અને ભવિષ્યની આશા ક્લિનિકલ મેડિસિન ઇનસાઇટ: કાર્ડિયોલોજી 2016: 10 37-42 doi: 10.4137 / સીએમસી .32667.

> ધ HPS3-TIMI55-REVEAL સહયોગી જૂથ. એથરોસ્ક્લેરોટિક વેસ્ક્યુલર ડિસીઝ (દર્દીઓ) સાથેના દર્દીઓમાં એનાકેટપબની અસરો. એન ઈંગ્લ જે મેડ 2017; doi: 10.1056 / HEJMoa170664.